Una vacuna contra la tuberculosis reutilizada muestra una promesa temprana contra la diabetes y la EM

Vacuna contra la diabetes

En todo el mundo, los voluntarios están recibiendo una vacuna desarrollada para prevenir la tuberculosis en estudios que no tienen nada que ver con la tuberculosis. Llamada Bacillus Calmette-Guérin, o BCG, la inyección se está probando como tratamiento para la diabetes tipo 1, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple e incluso el COVID-19.

BCG es una versión en vivo pero debilitada de Mycobacterium bovis, un pariente de M. tuberculosis, la bacteria que causa la enfermedad pulmonar infecciosa conocida como TB. La vacuna ha existido durante 100 años y se administra de forma rutinaria a los niños en casi todas las naciones no occidentales.

Casi tan pronto como se introdujo la BCG en la década de 1920, los investigadores notaron una disminución en las muertes infantiles en algunos lugares donde se utilizó la vacuna. Estudios posteriores revelaron que la vacuna protege contra una variedad de infecciones. Mucho más recientemente, una sola dosis de la vacuna redujo el riesgo de infecciones respiratorias en los participantes de edad avanzada del estudio en comparación con los que recibieron un placebo, según un informe del 15 de octubre en Célula.

La vacuna parece estimular la inmunidad en algunas situaciones, pero paradójicamente, la BCG también puede calmar un sistema inmunológico hiperactivo. Es este efecto calmante el que hizo que los investigadores examinaran el BCG para las enfermedades autoinmunes e inflamatorias, como el eccema, el asma, las alergias y la esclerosis múltiple. En la EM, una enfermedad en la que el sistema inmunológico ataca las células nerviosas del cerebro y la médula espinal, el BCG parece retardar el daño cerebral.

“Todo el mundo seguía recibiendo señales, a menudo de datos humanos, diciendo que este microorganismo está haciendo cosas beneficiosas … ya sea alergia o autoinmunidad o esclerosis múltiple o diabetes”, dice la inmunóloga Denise Faustman de la Facultad de Medicina de Harvard. «Durante los últimos 10 años, ese conjunto de datos ha crecido y crecido». Faustman está probando BCG como terapia para personas con diabetes tipo 1. En esta enfermedad autoinmune, el sistema inmunológico ataca las células productoras de insulina en el páncreas, dejando al cuerpo incapaz de producir la insulina necesaria para controlar los niveles de azúcar en sangre.

«Todo el mundo seguía recibiendo señales, a menudo de datos humanos, diciendo que este microorganismo está haciendo cosas beneficiosas … ya sea alergia o autoinmunidad o esclerosis múltiple o diabetes».

Inmunóloga Denise Faustman, Facultad de Medicina de Harvard

Faustman se encuentra en medio de un ensayo de seguridad y eficacia de 150 personas de BCG en adultos con diabetes tipo 1. Su equipo mostró previamente, en un pequeño estudio publicado en 2018, que la vacuna puede mejorar de forma segura el control de la glucosa en sangre en pacientes con enfermedad de larga duración que continuaron tomando insulina. La vacuna parece reprogramar las células inmunes para absorber glucosa extra, informó su equipo en iScience en mayo de 2020.

Ahora, ella y otros investigadores están investigando la ciencia básica detrás de sus observaciones, al tiempo que lanzan ensayos clínicos de BCG en pacientes con diabetes tipo 1, EM y Alzheimer. Los científicos esperan que las respuestas ayuden a conseguir apoyo para esta línea de investigación, que ha generado escepticismo en la comunidad científica.

Vacuna para la diabetes

Una vacuna contra la tuberculosis reutilizada muestra una promesa temprana contra la diabetes y la EM, Forma parte de la Vida

La evidencia de los efectos imprevistos de BCG se ha ido acumulando silenciosamente durante décadas. En algunos entornos, la vacuna redujo la tasa general de muerte infantil en aproximadamente un 30 por ciento, según una revisión sistemática de 2016 en BMJ tanto de ensayos clínicos como de estudios observacionales. En la década de 1980, la vacuna se convirtió en un tratamiento estándar de refuerzo inmunológico para personas con cáncer de vejiga. En un estudio informado en 2019 en Red JAMA abierta, personas que recibieron BCG en la infancia tenía un riesgo 2,5 veces menor de cáncer de pulmón como adultos.

Pero nada de esto estaba en el radar de Faustman cuando su investigación sobre la diabetes tipo 1 la llevó a la BCG. Su objetivo era detener el ataque autoinmune a las células beta, las células del páncreas que producen insulina. Normalmente, las células beta responden a los cambios en la glucosa en sangre y liberan suficiente insulina para hacer que otras células absorban glucosa de la sangre y la quemen para obtener energía.

En la diabetes tipo 1, las células T del sistema inmunológico destruyen las células beta, por lo que las personas con la enfermedad deben controlar con frecuencia su glucosa en sangre e inyectarse insulina para mantener los niveles de glucosa dentro de un rango saludable. Los niveles de glucosa muy altos o muy bajos pueden causar coma o la muerte. A lo largo de la vida, las fluctuaciones de glucosa menos extremas provocan daños en los vasos sanguíneos junto con problemas renales, cardíacos y visuales.

A fines de la década de 1990 y principios de la de 2000, el equipo de Faustman y otros descubrieron que una molécula llamada TNF alfa, que es producida por algunas células inmunes, podría matar selectivamente a las células T que atacan a las células beta. Entre sus muchas funciones, el TNF alfa combate las infecciones bacterianas y ayuda al cuerpo a producir células T reguladoras, o T-regs, que actúan como árbitros para prevenir daños colaterales durante las respuestas inmunitarias. Por razones que no se comprenden bien, en las personas con diabetes tipo 1, los T-reg son muy pocos o son defectuosos. Faustman y otros encontraron que TNF alfa impulsó los números y la actividad de T-reg en ratones y en células humanas.

Pero administrar TNF alfa directamente no era una opción; era caro y difícil de administrar de forma segura. De modo que el equipo de Faustman buscó algo que pudiera provocar que las células inmunitarias produjeran TNF alfa por sí mismas. “La respuesta que seguía apareciendo era BCG”, dice Faustman.

Otro grupo de investigación dirigido por el inmunólogo Bhagirath Singh, entonces en la Universidad de Alberta en Edmonton, Canadá, había descubierto en la década de 1990 que el BCG y un estimulante inmunológico relacionado llamado adyuvante completo de Freund, o CFA, podían prevenir la diabetes tipo 1 en ratones propensos a la enfermedad. CFA, que se hace con muertos M. tuberculosis, también protegió los trasplantes de células pancreáticas en ratones diabéticos de la destrucción por parte del sistema inmunológico.

El equipo de Faustman encontró resultados similares, así como que los ratones diabéticos que recibieron CFA comenzaron a producir su propia insulina; sus páncreas parecían estar sanando. El hallazgo fue intrigante, pero en la investigación de la diabetes tipo 1, advierte Faustman, «todo funciona en el ratón».

En 1994, un equipo israelí usó BCG y controló el azúcar en sangre, con muy poco uso de insulina, en niños diagnosticados recientemente con la enfermedad. Sin embargo, los resultados no se pudieron reproducir.

Eso no disuadió a Faustman. Hay al menos una docena de cepas del organismo BCG que se utilizan para las vacunas, y los científicos han aprendido que diferentes cepas tienen diferentes efectos sobre el sistema inmunológico. El equipo de Faustman examinó varias cepas para encontrar una que pudiera desencadenar el TNF alfa y cambiar el equilibrio entre las células T autoinmunes y las T-reg en muestras de glóbulos blancos de personas con diabetes tipo 1.

Con una cepa en la mano que funcionó, el equipo de Faustman reclutó a tres adultos que habían estado viviendo durante muchos años con diabetes tipo 1 y nunca habían sido vacunados con BCG. Cada persona recibió dos inyecciones de BCG, con cuatro semanas de diferencia. Los voluntarios continuaron usando insulina mientras se analizaba su sangre para detectar cambios en las células T y los niveles de hemoglobina A1c, o HbA1c, que indica qué tan bien controlada está la glucosa en la sangre.

Durante el estudio de 20 semanas, los investigadores observaron pequeños cambios en las células T, pero no una gran mejora en la HbA1c, la medida que realmente importa para los pacientes con diabetes tipo 1.

Faustman

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Para entonces, Faustman había conocido a investigadores de Roma que habían descubierto que el BCG podía reducir la probabilidad de que las personas con inflamación cerebral desarrollaran esclerosis múltiple, pero el efecto era más evidente después de meses o años. Con este marco de tiempo más largo en mente, Faustman se comunicó con los pacientes de su estudio anualmente para medir los niveles de HbA1c. Después del tercer año, «los HbA1c bajaron entre un 10 y un 18 por ciento», dice Faustman. «No fue sutil».

Para poner eso en contexto, por cada caída del 10 por ciento en la HbA1c, los riesgos de enfermedades causadas por daños en los vasos sanguíneos, un problema importante en las personas con diabetes, caen entre un 25 y un 44 por ciento. El equipo de Faustman agregó seis pacientes más al estudio, y los nueve voluntarios pasaron al menos tres años con niveles de azúcar en sangre casi normales. Tres de esos pacientes mantuvo estos niveles durante cinco años, el equipo informó en vacunas npj en 2018. Y ninguno de los pacientes informó episodios de niveles demasiado bajos de azúcar en sangre.

El cambio de HbA1c fue emocionante, pero Faustman se quedó perplejo cuando buscó la causa. Los T-regs de los pacientes fueron más activos, como se esperaba, pero los niveles de insulina natural no aumentaron, lo que sugiere que algo más estaba ayudando a controlar el azúcar en sangre.

Una pista provino de los productos de degradación, o metabolitos, que se producen en la sangre de los pacientes cuando las células usan glucosa. Esos metabolitos eran más abundantes en la sangre después de que los pacientes recibió BCG. El grupo de Faustman también encontró que antes del tratamiento con BCG, los pacientes tenían niveles más bajos de metabolitos que las personas sanas, lo que los investigadores confirmaron al estudiar la sangre de otros 100 pacientes con diabetes tipo 1.

Mirando más de cerca, el equipo encontró que los glóbulos blancos, específicamente los monocitos, de personas con diabetes tipo 1 absorbieron menos glucosa que las mismas células en personas sanas. Pero exponer los monocitos de los pacientes a BCG en el laboratorio Corregido este defecto en el metabolismo de la glucosa., informaron los investigadores el año pasado en iScience.

En el mismo estudio, los investigadores administraron a un nuevo grupo de pacientes tres inyecciones de BCG en un año y observaron que los genes relacionados con la descomposición de la glucosa eran más activos en las células T y los monocitos de los pacientes que antes de las inyecciones.

“BCG estaba tomando estos defectos subyacentes en los diabéticos, tanto en el sistema inmunológico como en el metabolismo, y corrigiéndolos hacia la normalidad”, dice Faustman. BCG parece darles a los pacientes una nueva forma de deshacerse de la glucosa, dice.

¿Esperanza o exageración?

El trabajo de Faustman ha generado una amplia gama de reacciones de personas dentro de la comunidad de diabetes tipo 1. Los pacientes están entusiasmados con la posibilidad de un tratamiento económico que, si bien no es una cura, podría facilitarles la vida. Con la diabetes tipo 1 en aumento, que actualmente afecta a 1,6 millones de personas en los Estados Unidos, y con el alto costo de la insulina, cualquier cosa que pueda ayudar a los pacientes a regular el azúcar en sangre sin aumentar las dosis de insulina podría tener un gran impacto.

«Incluso si se suma a la terapia con insulina actual, es una gran esperanza».

Endocrinólogo pediátrico Siham D. Accacha, Escuela de Medicina de Long Island de la NYU

«Incluso si se suma a la terapia con insulina actual, es una gran esperanza», dice Siham D. Accacha, endocrinólogo pediátrico de la Facultad de Medicina de Long Island de la NYU en Mineola, NY El control de los niveles de glucosa tiene un costo físico, mental y emocional en los pacientes y sus familias, dice ella. Los monitores de glucosa portátiles y las bombas de insulina automáticas ayudan, pero «no tenemos un tratamiento que pueda ayudar a mejorar el nivel de azúcar en la sangre desde el interior», dice. Si BCG tiene la oportunidad de hacer eso, ella dice: «Creo que vale la pena intentarlo».

Accacha agrega que BCG tiene un largo historial de seguridad; sus riesgos son minúsculos en comparación con otros tratamientos para la diabetes tipo 1, como los medicamentos que inhiben el sistema inmunológico, lo que aumenta el riesgo de infección, o los trasplantes de páncreas, que también requieren inmunosupresión.

Faustman dice que los resultados también alientan a los pacientes porque la investigación incluyó a personas que han estado viviendo con diabetes durante mucho tiempo, un promedio de 19 años. La mayoría de los otros estudios, si no todos, reclutan solo a personas recién diagnosticadas, dice David Leslie, endocrinólogo de la Universidad de Londres. «Cualquier cosa que pueda funcionar en la diabetes tipo 1 establecida es muy importante», dice.

Por otro lado, algunos investigadores y organizaciones de diabetes han expresado su preocupación de que el trabajo de Faustman pueda generar falsas esperanzas. Más recientemente, durante la reunión de 2018 de la Asociación Estadounidense de Diabetes, esa organización, junto con la JDRF (anteriormente la Fundación de Investigación de la Diabetes Juvenil), emitió un comunicado en el que señalaba el pequeño tamaño del estudio de Faustman de 2018 y que todos los voluntarios continuaron tomando insulina.

En un correo electrónico a Noticias de ciencia, un representante de la JDRF reiteró la declaración original y agregó: «Queremos que todos los investigadores en nuestro campo tengan éxito y estaremos monitoreando el progreso realizado por el Dr. Faustman». Varios investigadores de diabetes tipo 1 rechazaron solicitudes para comentar sobre el último trabajo de Faustman, incluido uno que citó el pequeño número de pacientes involucrados como una razón.

Leslie está de acuerdo en que se necesitan más datos para respaldar las afirmaciones de Faustman. Dice que ha escuchado reacciones negativas al trabajo de Faustman en privado, pero no cree que estén justificadas. «Es una idea interesante», dice, una que «no deberíamos tirar».

Faustman no ha recibido ningún financiamiento BCG de dos de los principales patrocinadores de la investigación de la diabetes tipo 1: los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Y la JDRF. Ella dice que cree que eso se debe a que el trabajo “va en contra” de los principales esfuerzos del campo durante los últimos 20 años, que incluyen controlar los niveles de glucosa con bombas y monitores, y detectar y tratar la diabetes tipo 1 lo antes posible.

El trabajo de BCG de Faustman ha sido apoyado por donantes privados, incluida la Iacocca Family Foundation en Boston, o mediante la recaudación de fondos por parte de los pacientes y sus familias. Debido a que la BCG es una vacuna genérica que cuesta un promedio de 50 centavos la dosis, hay pocos incentivos para que los desarrolladores de medicamentos inviertan dinero en estudios para nuevos usos. “No es sexy ni rentable en absoluto”, dice Singh, cuyos propios fondos para estudiar el trabajo relacionado con BCG se agotaron en 2001.

“Los datos tendrán que hablar por sí mismos”, dice Ofer Levy, director del programa de vacunas de precisión del Boston Children’s Hospital. Levy estudia BCG y está familiarizado con el trabajo de Faustman. Dice que nadie está animando a las personas con diabetes a hacer fila para recibir una inyección de BCG. «Necesitamos datos clínicos rigurosos», dice. «Pero creo que es una hipótesis plausible y un área de investigación muy interesante».

Ojos en los objetivos fuera de los objetivos

Faustman es parte de una creciente comunidad de investigadores que estudian el BCG y sus efectos no deseados. Ella los llama «personas fuera del objetivo».

Uno de esos investigadores es Mihai Netea, inmunólogo de la Universidad de Radboud en los Países Bajos. Él y sus colegas han demostrado que el BCG desencadena la inmunidad entrenada, un tipo de memoria inespecífica que prepara a las células inmunitarias para reaccionar con más fuerza a cualquier patógeno más adelante. Se cree que así es como, en estudios en humanos, protege contra infecciones bacterianas y virales, y es lo que ha llevado a varios grupos de investigación a probarlo como prevención contra COVID-19.

El equipo de Netea también informó en 2016 en Informes de celda que una inyección de BCG hace que los monocitos de voluntarios sanos descompongan la glucosa a un ritmo mayory aumenta la actividad de los genes necesarios para el metabolismo de la glucosa dentro de las células. Netea dice que no está seguro de que estos cambios en las células inmunitarias sean suficientes para afectar los niveles de glucosa en todo el cuerpo, como afirma Faustman.

En su ensayo en curso, el equipo de Faustman está utilizando un escaneo PET de glucosa radioactiva para trazar un mapa a dónde va la glucosa después de la vacuna BCG. Hasta ahora, han observado un aumento de la captación de glucosa en algunos de los lugares donde se encuentran los monocitos y otras células inmunitarias, como el bazo, la médula ósea y la aorta descendente. Después de dos años, dice, el hígado también comienza a absorber más glucosa, lo que sugiere que puede desempeñar un papel en el efecto de BCG sobre los niveles de glucosa en sangre.

Faustman se ha asociado con el neurólogo de Harvard Steven Arnold para probar BCG en pacientes con Alzheimer. La degradación de la glucosa es más baja de lo normal en el cerebro de las personas con la enfermedad, según ha demostrado una investigación. Faustman cree que BCG puede ofrecer un reinicio del metabolismo de la glucosa.

En 2019, un equipo de investigación de Israel informó en MÁS UNO que entre las personas tratadas por cáncer de vejiga aproximadamente una década antes, 2.4 por ciento de los que recibieron BCG desarrollaron Alzheimer mientras que el 8,9 por ciento de los que no desarrollaron la enfermedad. El estudio de Arnold inscribirá a 30 personas con Alzheimer temprano para recibir dos inyecciones de BCG o un placebo con cuatro semanas de diferencia. Su equipo medirá las capacidades cognitivas de los pacientes y los biomarcadores de enfermedades en la sangre y el líquido cefalorraquídeo durante tres meses.

Los colegas de Faustman en Italia, los neurólogos Marco Salvetti y Giovanni Ristori de la Universidad Sapienza de Roma, han estado buscando BCG como tratamiento para la esclerosis múltiple desde finales de la década de 1990. En un estudio piloto de 12 personas con EM, Salvetti, Ristori y sus colegas encontraron que el BCG reducía las posibilidades de los pacientes de desarrollar nuevas áreas de daño de las células nerviosas en el cerebro.

Para un segundo ensayo, el equipo reclutó a personas que aún no habían desarrollado EM, pero experimentaron un episodio de síntomas de EM, como pérdida de la visión o debilidad muscular. Treinta y tres de esos voluntarios recibieron una inyección de BCG, mientras que 40 recibieron un placebo. Durante cinco años, los que recibieron la vacuna tuvieron menos probabilidades de desarrollar áreas nuevas o empeoradas de daño cerebral o experimentar brotes de enfermedad en comparación con las personas que recibieron un placebo. Al final del estudio, el 70 por ciento del grupo de placebo tenía EM diagnosticada clínicamente, en comparación con 42 por ciento del grupo vacunado, informó el equipo en 2014 en Neurología.

El equipo de Sapienza ha comenzado otro ensayo controlado con placebo que recluta a personas con signos de daño neurológico que se habían descubierto por casualidad en resonancias magnéticas realizadas por razones no relacionadas. Las personas con este tipo de daño tienen un alto riesgo de desarrollar EM después de varios años. Salvetti dice que espera descubrir si BCG puede servir como una opción para reducir el riesgo de esclerosis múltiple de estas personas.

Salvetti está trabajando con el inmunólogo Giuseppe Matarese del Universidad de Nápoles Federico II para estudiar los T-regs de los participantes del ensayo. El grupo de Matarese ha descubierto que los T-regs de pacientes con EM tienen problemas para multiplicarse. En estudios de ratones con síntomas similares a los de la EM, BCG aumenta los números de T-reg. El equipo de Matarese planea ver si hace lo mismo en las personas. El grupo también está examinando T-regs de voluntarios sanos que recibieron una sola inyección de BCG en un estudio separado dirigido por Netea.

Faustman continúa estudiando T-regs. Aunque su trabajo anterior sugiere que BCG aumenta la descomposición de la glucosa en personas con diabetes tipo 1 de larga duración, espera saber si los T-regs pueden ayudar a los diagnosticados más recientemente, cuyas células beta aún pueden tener la oportunidad de recuperarse. Su equipo está probando esto en un ensayo de 25 personas con una enfermedad recién diagnosticada. Hasta ahora, los pacientes de este ensayo que tienen menos de 21 años han experimentado caídas en los niveles de HbA1c uno y dos años después de recibir BCG, que el equipo informó en octubre pasado en la reunión virtual de la Federación de Sociedades de Inmunología Clínica 2020.

El grupo de Faustman está a la mitad de su ensayo clínico de fase II de 150 personas y espera terminar en 2023. Presentó datos inéditos en la reunión que sugieren que la inyección aumenta la actividad de un gen necesario para la producción de T-reg. Los datos de HbA1c aún se están analizando.

A principios de 2021, solicitó la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Para iniciar un ensayo en niños con diabetes tipo 1, pero la agencia le pidió más datos sobre animales. Espera volver a preguntar más adelante este año.

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